Pred zhruba desiatimi rokmi som čítala fascinujúcu knihu od Siddharthu Mukherjeeho: The Emperor of All Maladies, A Biography of Cancer. Je výborná, akurát je viac než tých 10 rokov stará a v liečbe rakoviny sa za posledných 10 rokov stalo veľmi veľa. Keby Mukherjee napísal pokračovanie, určite by som si radšej prečítala to, pretože Emperor a The Gene sú moje dve najobľúbenejšie medicínsko-populárno-náučné knihy, ale keďže (zatiaľ?) nenapísal, tak som siahla po The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer. Nie je úžasná, tiež nie je úplne nová, ale je dosť dobrá.
Hneď na začiatku vysvetlenie názvu:
Cancer is alive. It’s a normal cell, mutated and changed, and it continues to change in the body.
Unfortunately, a cancer drug does not mutate or change. A drug may poison or starve the cancer for a time, but whatever cancer cells remain will continue to mutate. It only takes one. The drug dances with cancer, but cancer dances away. As a result, these types of drugs are unlikely to ever truly cure cancer.
But we have killers in our bodies, and scouts and soldiers, a dynamic network of cells more nimble than any cancer. This is our immune system, a living defense as old as life itself. This system mutates. It adapts. It learns and remembers and matches an innovating disease step for step. It’s our best tool to cure cancer.
And we have finally discovered how to unleash it. This is the breakthrough.
Dlho boli k dispozícii na boj proti rakovine v podstate len tri možnosti: “cut, burn or poison”, čiže chirurgia (pár tisíc rokov), rádioterapia (od cca 1986) a chemoterapia (od cca 1946). Nie je to málo, pomáhajú zhruba v polovici prípadov. Ale nie je to dosť, stále ostane tá druhá polovica pacientov, ktorým nepomôžu. A ľudia si dlho kládli otázku, prečo náš imunitný systém, ktorý bojuje s rôznymi inými chorobami, nebojuje aj s rakovinou? Odpoveď je, že bojuje, ale rakovina sa ho snaží oklamať, schovať sa alebo vyhnúť sa boju. Imunoterapia, relatívne mladá štvrtá možnosť, je iná ako tie prvé tri, lebo nejde proti rakovine priamo, ale pôsobí na imunitný systém a snaží sa umožniť, aby si s rakovinou poradili naše vlastné “killer cells”.
Prvá generácia týchto terapií bola schválená FDA v roku 2010. Odvtedy bolo už niekoľko ďalších, ale ešte stále sme “období penicilínu”. Spektrum a účinnosť dnešných antibiotík sú v porovnaní s penicilínom obrovské a je predpoklad, že podobne by sa mohla rozvinúť aj imunoterapia, ktorá síce už dnes pomáha, ale ešte ani zďaleka nie všetkým rakovinovým pacientom. Ale niektorí lekári sa už neboja používať slovo liečba.
V minulosti boli opakovane zaznamenané prípady “zázračných vyliečení” rakoviny, ale keď sa ich lekári pokúšali zreplikovať, vždy narazili. Jedným z prvých, ktorý mal úspech, bol mladý lekár v New Yorku William Coley. Ten si (na konci 19. storočia) všimol, že smrteľne chorý pacient s nádorom, ktorý sa nedal operovať, dostal infekciu (Streptococcus pyogenes, St. Anthony’s Fire), ktorá sa rýchlo šírila a spôsobovala vysoké horúčky. Počas takejto horúčky sa však jeho nádor začal “roztápať”. O štyri mesiace bolo nielen po horúčke, ale aj po nádore.
Coley si povedal, že to riskne. Keď prišiel ďalší pacient (Talian Zola), už po operáciách, bez nádeje na vyliečenie, ktorému odhadovali len pár týždňov života, presvedčil ho, aby sa nechal nainfikovať. Coleymu sa zdalo nebezpečné robiť to v nemocnici, takže Zolu (niekoľkými spôsobmi) infikoval uňho doma. Nádory sa pacientovi “rozpadli”, žil ešte 8 a pol roka (a zomrel z neznámych príčin).
Neboli to dáta. Bola to jedna anekdota alebo bolo to dosť na to, aby to Coley so svojimi toxínmi skúsil znovu. Neboli to randomizované kontrolované štúdie, pacienti aj zomierali, ale bol to krok správnym smerom.
Careful regulation of a patient’s fever—a laborious and personal process—seemed key to his successes. That factor, and the enormous variability in the exact formulations and strengths of the toxins available to other physicians, made Coley’s results difficult to duplicate. But that doesn’t change the general consensus that in Coley’s hands, his toxins did sometimes work, and they sometimes worked well. And the reason they worked is now believed to be that they somehow triggered an immune response, or unleashed a previously blocked one.
Podobne ako Coley mal Zolu, Steven Rosenberg mal v roku 1968 Jamesa D’Angela, ktorého pred vyše 12timi rokmi odpísali ako smrteľne chorého pacienta v poslednom štádiu rakoviny. Rosenberg experimentoval s jeho T-lymfocytmi (jeden druh bielych krviniek) v nádeji, že podobnú odozvu vyvolá aj u iných pacientov.
V knihe sa dočítame o jeho úspechoch aj neúspechoch, o jeho nasledovníkoch a neskôr aj o skutočných imunoterapiách:
Checkpoint inhibitors came from the breakthrough discovery of specific tricks, or “checkpoints,” that cancer uses like a secret handshake, telling the immune system, Don’t attack. The new drugs inhibited those checkpoints and blocked cancer’s secret handshake.
Prvá generácia (Ipilimumab a pod) sa zameriava na CTLA-4 checkpoint, ktorý funguje ako všeobecná brzda, ktorá zastavuje imunitnú odozvu (aktiváciu T-lymfocytov). Vypnutie tejto brzdy odozvu umožní. Ale môže sa stať, že je potom až príliš silná a obráti sa nielen proti rakovine.
Ďalšia generácia (Pembrolizumab/Keytruda a pod) sa zameriava na PD-1 / PD-L1 checkpoint (PD je skratka z Programmed Death, aj keď ten názov sa uchytil vpodstate nedopatrením). Rakovina tento checkpoint používa neskôr, keď už sú T-lymfocyty aktivované, preto jeho blokovanie má špefickejšiu odozvu – niečo ako rozviazanie rúk iba špecializovaným vojakom, ktorí už sú tvárou v tvár nepriateľovi. Ako sa dá očakávať, anti-PD checkpoint inhibitory pacienti oveľa lepšie tolerujú a majú omnoho menej vedľajších účinkov v porovnaní s anti-CTLA-4, ktoré zabezpečujú, aby imunitný systém nereagoval príliš.
A potom sú tu úplne iné prístupy:
Engineering their own Frankenstein T cell, stitched together from various parts in the lab, designed specifically to seek and destroy a patient’s own cancer. This new invention, a monstrous T cell assemblage, is a sort of immune-cell chimera (in Greek mythology a chimera was a patchwork monster with parts from a lion, goat, and serpent), and so it’s called a chimeric antigen receptor T cell. “CAR-T” sounds much better… What sounded like science fiction when research started was approved by the FDA in August 2017 and is now manufactured in New Jersey with a twenty-two-day turnaround.
Prvé klinické štúdie boli veľmi problematické, pretože predpokladali, že odozva na liečbu bude podobná ako pri chemoterapii. Ale nebola:
It was a way of thinking that gave this first generation of cancer immunotherapy drugs no chance of succeeding. Over the short course of the study, patients’ progression-free survival graphs were wavy lines, or zigzags. The tumors would swell, shrink, then swell again. Either the drug wasn’t working, or it was working differently than chemo did. Either way, it looked like a failure on paper.
But in the clinic Jedd Wolchok saw something different. While several of his patients looked worse on the scans, they reported feeling better. Some had tumors getting bigger. Some had tumors melt away in one place even as new tumors appeared in another.
Cancer immunotherapies live at the intersection of two living systems: that of the tumor, and the immune system. Scientists had long known that autoimmune diseases such as Crohn’s disease don’t progress in a linear fashion. Scans and tests look like reports from a battle ebbing and flowing between two living forces, self versus self. The anti-CTLA-4 results had that ebb and flow. Perhaps, the researchers reasoned, what they were witnessing was an immune response, rather than a tumor response. CTLA-4 caused the immune system to react to cancer much as it would any other infection, in waves of fever and swelling and inflammation.
Číta sa to trochu ako detektívka… Kniha vyšla v roku 2018. Pri tempe, v akom sa imunoterapia hýbe dnes, je to už hodne dávno a bolo by zajímavé si prečítať podobnú ale čerstvejšiu. Z práce viem nejaké útržky tu a tam, ale rozumný ucelený obraz nemám. Kým takú nájdem, na uvedenie do problematiky a naznačenie, akým smerom sa imunoterapia uberá, určite odporúčam túto.